L’ipertermia facilita la funzione degli inibitori dei checkpoint immunitari
Ogni giorno il nostro sistema immunitario elimina cellule con mutazioni potenzialmente dannose, incluse quelle cancerogene, bloccando sul nascere la formazione di nuovi tumori.
Esistono delle molecole che si chiamano checkpoint immunitari che controllano tale attività e inviando segnali intracellulari alle cellule del sistema immunitario, inibiscono la loro azione quando i patogeni sono stati eliminati, con lo scopo di difendere l’organismo contro un’eccessiva risposta immunitaria.
Quindi sono cellule che frenano l’azione del sistema immunitario.
Cosa sono gli inibitori dei checkpoint immunitari?
Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), come nivolumab e pembrolizumab, sono anticorpi monoclonali immunomodulatori, che togliendo il freno all’attivazione dei linfociti T, aumentano l’immunità antitumorale dell’ospite. Gli ICI – i “farmaci intelligenti” – sono stati sviluppati come strategia target therapy (terapia a bersaglio) diretti contro bersagli che fanno parte dei check-point immunitari.
Il melanoma avanzato è stata la prima malattia in cui è stata utilizzata l’immunoterapia.
Dopodiché è stata dimostrata l’efficacia dei trattamenti immunoterapici in molte altre neoplasie in stadio avanzato, quali per esempio il tumore del polmone, quello del rene, il mesotelioma pleurico e il carcinoma mammario triplo negativo.
I successi ottenuti riguardano tuttavia meno della metà dei pazienti, mentre gli altri ancora non rispondono a questi trattamenti.
L’importanza di una terapia combinata
In base al basso tasso di risposta all’immunoterapia, è stata proposta una terapia combinata per fornire una prolungata risposta immunitaria antitumorale sistemica.
L’approccio alla cura del cancro è cambiato negli ultimi anni: si è capito una cosa importante e cioè che più terapie in combinazione sono meglio di una.
Tra queste strategie combinate, è sorprendente osservare che la combinazione di ipertermia e ICI può potenziare la risposta immunitaria antitumorale.
Ipertermia Oncologica
L’ipertermia è un metodo per uccidere le cellule tumorali o impedire la loro crescita incrementando la temperatura dei tessuti con una fonte termica esterna per un determinato periodo di tempo.
I primi studi hanno scoperto che la febbre era correlata alla regressione spontanea del tumore: mediante ipertermia il tessuto corporeo viene esposto ad un aumento di temperatura generato da onde elettromagnetiche.
Fin dall’ultimo secolo, l’ipertermia è stata largamente utilizzata nei pazienti affetti sia da tumori locoregionali sia avanzati, ad es. nel cancro della prostata, nel melanoma, nel cancro della vescica, nel cancro dell’esofago e nel cancro cervicale.
L’efficacia dell’immunoterapia basata sugli ICI si basa sulla modulazione del microambiente tumorale immunosoppressivo (TME- Tumor Micro Environment), ovvero è un ambiente in cui il sistema immunitario non è più in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
Il TME è l’insieme di molecole, cellule, tessuti, strutture (per esempio i vasi sanguigni) che circondano il tumore vero e proprio e che in apparenza sono parti dell’organismo non patologiche. In base allo stato immunitario del TME, i tumori possono essere classificati in “freddi” e “caldi”, ove i tumori “freddi” evidenziano spesso un basso tasso di risposta ai farmaci immunoterapici.
I trattamenti anti-angiogenetico, la radioterapia o la chemioterapia incrementano l’efficacia del trattamento con ICI trasformando lo stato immunitario del TME attraverso l’esposizione di antigeni tumore-specifici, la normalizzazione dell’endotelio, l’attrazione delle cellule immunitarie, ecc.
Anche la combinazione di ipertermia e radio-chemioterapia si è rivelata efficace per il controllo dei tumori in numerosi studi clinici.
L’ipertermia agisce in senso antineoplastico provocando un danno diretto e selettivo sulla cellula tumorale legato all’incapacità funzionale del mitocondrio della cellula di sopperire all’aumento della richiesta energetica legata all’aumento della temperatura e della vascolarizzazione del tessuto canceroso di adattarsi all’incremento della temperatura aumentando il flusso sanguigno e quindi disperdendo il calore.
L’ipertermia può essere classificata come ipertermia locale (prevalentemente a radiofrequenze 13.56 MHz) e total-body (cioè riscaldamento di tutto il corpo con apparecchiature a raggi infrarossi) in base all’organo o all’area che si vuole raggiungere.
Perché l’immunoterapia basata sugli ICI è efficace?
L’efficacia dell’immunoterapia basata sugli ICI si basa sulla modulazione del microambiente tumorale immunosoppressivo (TME- Tumor Micro Environment), ovvero è un ambiente in cui il sistema immunitario non è più in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
Il TME è l’insieme di molecole, cellule, tessuti, strutture (per esempio i vasi sanguigni) che circondano il tumore vero e proprio e che in apparenza sono parti dell’organismo non patologiche. In base allo stato immunitario del TME, i tumori possono essere classificati in “freddi” e “caldi”, ove i tumori “freddi” evidenziano spesso un basso tasso di risposta ai farmaci immunoterapici.
I trattamenti anti-angiogenetico, la radioterapia o la chemioterapia incrementano l’efficacia del trattamento con ICI trasformando lo stato immunitario del TME attraverso l’esposizione di antigeni tumore-specifici, la normalizzazione dell’endotelio, l’attrazione delle cellule immunitarie, ecc.
L’ipertermia può altresì modulare lo stato immunitario del TME e influenzare il sistema immunitario attraverso gli effetti citotossici delle elevate temperature.
Studi preclinici e clinici hanno indicato che sia l’ablazione termica sia la mild hyperthermia possono migliorare parzialmente il TME immunosoppressivo e incrementare la sensibilità delle cellule tumorali agli ICI, ma gli effetti dei due trattamenti sulla risposta immunitaria possono variare.
La mild hyperthermia (temperature miti 41-43°C) ha evidenziato un migliore effetto inibitorio su numerose metastasi di differenti tumori, che può essere correlato al miglioramento della permeabilità vascolare e alla promozione dell’infiltrazione di cellule immunitarie mentre l’ablazione termica (temperature citotossiche, >43°C) può indurre una risposta delle cellule T, antigene tumorale-specifiche, agli ICI.
Combinazione di Ipertermia e ICI
Di conseguenza, in futuro, l’ipertermia e gli ICI dovrebbero essere combinati come metodo per potenziare la risposta immunitaria locale ed evitare l’immunotossicità sistemica.
L’obiettivo della combinazione di ipertermia e ICI non sarà semplicemente quello di trasformare lo stato immunosoppressivo del paziente in uno stato attivato, ma anche di indurre l’immunità stessa dell’organismo.
CONCLUSIONI
Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno inaugurato una nuova era della terapia antitumorale, anche se sono efficaci unicamente in pazienti selezionati.
L’efficacia degli ICI è strettamente correlata al microambiente tumorale.
Da lungo tempo si ritiene che la febbre regoli direttamente la risposta immunitaria, e che la “febbre” artificiale dell’ipertermia moduli il microambiente immunitario tumorale fornendo segnali di allerta attraverso le proteine dello shock termico (HSP) come pure la successiva attivazione dei sistemi immunitari.
Risultati incoraggianti sono stati ottenuti in studi preclinici focalizzati sui potenziali effetti sinergici combinando l’ipertermia con gli ICI.
Di conseguenza, in futuro, l’ipertermia e gli ICI dovrebbero essere combinati come metodo per potenziare la risposta immunitaria locale ed evitare l’immunotossicità sistemica.
L’effetto immunomodulatorio non solo rende l’ipertermia un trattamento antitumorale, ma anche di indurre l’immunità stessa dell’organismo.
Fonti
- Li Z, Deng J, Sun J, Ma Y. Hyperthermia Targeting the Tumor Microenvironment Facilitates Immune Checkpoint Inhibitors. Front Immunol. 2020 Nov 9; 11:595207.
- Yang X, Gao M, Xu R, et al. Hyperthermia combined with immune checkpoint inhibitor therapy in the treatment of primary and metastatic tumors. Front Immunol. 2022 Aug 12; 13:969447.
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